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当你眼看着自己年迈的父亲因痴呆症而慢慢失去对你的记忆，而你不久前接受的基因检测又显示你罹患的风险远高于常人。
心头除了伤感，是否还有焦虑，以及想要寻找其中答案的诸多疑问——
有没有能检测疾病早期迹象的方法？哪种检测法最有效，值得尝试？
如果测出来了异常，我有勇气承受这种似有病来病未来的焦虑吗？我能否实施某些干预措施来遏制不好的趋势？
如果未来发病了，有没有什么切实有效的治疗手段？市面上所谓的单抗疗法，究竟发展到什么水平了？
另外，《柳叶刀》提出的延缓痴呆的生活干预方式又具备多少科学性？
有这样一位携带着阿尔茨海默病高风险基因和家族病史的科学记者，亲自调研过上述问题，搜寻了大量文献，也采访了多位专家学者。如今，他撰文讲述了自己的发现、思考与感悟。
他的文章提供了当下阿尔茨海默病科学报道中极为少见的视角。
多年前，我的父亲也走入了他的兄长与母亲曾经历的阶段，成为阿尔茨海默病患者。个性慢慢消逝，如今75岁，认知衰退越发加速。他已认不出自己孙女了，几乎终日处于困惑茫然、思维混乱的状态，不再有生活自理能力。
我努力接受现实，照料父亲，同时越发渴望从这段家族病史中找出更多之于我的意义。我今年43岁，正处在大脑内有错误折叠蛋白开始积聚、阿尔茨海默病病理开始发展的年纪。
我当然想清楚了解自己的患病风险，以及如果可能的话，该做些什么来应对危险。
比如，通过基因检测了解阿尔茨海默病的遗传风险，是明智之举吗？通过改善饮食和运动等关键生活方式来“预防”阿尔茨海默病，这种日益流行的观念又是否有理？
全球约有5500万人罹患痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见类型；到2030年，此数字预计将升至7800万。
无可否认，相关研究取得了重大进展，但不得不说，我们关于阿尔茨海默病病因的认知，仍充满诸如“它与大脑年龄相关变化及遗传、健康、生活方式因素有关”这般的笼统归纳。
神经炎症的大火灾
淀粉样蛋白假说是当前最主流的理论。该理论认为，错误折叠的β-淀粉样蛋白在脑细胞之间聚集成块，会引发另一种tau蛋白的异常变化，后者在神经元内部形成神经原纤维缠结。由此，神经炎症爆发了，神经连接(即突触)被破坏了，最终神经元死亡了。
麻省总医院神经学家鲁道夫·坦齐(Rudolph Tanzi)说道：“淀粉样蛋白就像火种，tau蛋白缠结则是火苗。仅凭此二者，不会直接招致阿尔茨海默病，必须要引发神经炎症的野火御龙优配，焚毁大量神经元与突触，才会真正造成疾病。”
相比正常大脑(右)，阿尔茨海默病患者的大脑(左)因神经细胞退化死亡而明显萎缩
不过，我们也有理由认为淀粉样蛋白假说并非全貌。
长期以来，基于此理论研发的新疗法，即通过经工程化改造的抗体清除大脑内错误折叠蛋白的疗法，并未减轻病症。当然，部分此类药物，如仑卡奈单抗(lecanemab)，近些年获得了美国食品药品管理局（FDA）批准，在延缓早期阿尔茨海默病患者认知衰退方面展现出一定效用。
许多专家坚持认为，以仑卡奈单抗为代表的这类疗法，其疗效远不足以抵消治疗带来的脑肿胀和脑出血风险。但它们作为首批“疾病修饰”(disease-modifying)疗法，无疑代表着进步，也预示着更有效的治疗方案。
2025年早些时候，制药巨头罗氏宣布其新药单抗Trontinemab在小规模试验中取得积极的早期结果：清除淀粉样蛋白沉积的同时，脑出血风险更低。
早预测、早发现、早干预
关于阿尔茨海默病的早期预测，首要考量是遗传。
我们已经知道，在阿尔茨海默病风险中发挥最主要作用的是一种编码载脂蛋白E(APOE)的基因；载脂蛋白E负责协助在人体和大脑中运输脂肪与胆固醇。
每个人都拥有两份APOE基因，分别遗传自父母。该基因存在三种变体：最常见的APOE3被认为不影响患病风险；相对罕见的APOE2可能具备针对疾病的防护作用；而APOE4则明确与风险升高相关。研究表明，携带一份APOE4基因者罹患阿尔茨海默病的概率，高达未携带者的3至4倍；若携带两份，风险飙至15倍。
考虑到家族病史，我怀疑自己属于那占全球人口25%、至少携带一份APOE4变体的人群，甚至可能是2%携带双份APOE4的群体。
想要验证自己的怀疑，很容易，因为市场上有直接面向消费者的基因检测服务。在北美和欧洲市场，最广为人知的选择是23andMe公司销售的“健康与祖源检测套件”，其中可包含APOE基因的分析报告。
起初我跃跃欲试，可当检测套件真的送达时，我犹豫了。
实际上，英美所有阿尔茨海默病相关机构都不建议人们作此类检测。为什么？主要原因在于APOE基因并非决定性的，许多其他风险因素也发挥着影响。正如痴呆症研究专家查尔斯·马歇尔(Charles Marshall)所言：“虽然携带双份APOE4基因确会显著提升患病风险，但这并不意味着阿尔茨海默病无可避免。”
现任职于伦敦玛丽女王大学的马歇尔还指出，痴呆其实相当普遍，大多数人都有家族病史。“因此，除非家族里有人很年轻时就患病，否则仅凭长辈晚年痴呆这一事实，不足以评判自身风险。”
伦敦大学学院痴呆症研究中心的神经学家阿什维尼·凯沙万(Ashvini Keshavan)则表示，业界对APOE检测的普遍谨慎态度，也与其可能造成的心理困扰有关。“基因检测的实用性微乎其微，却会带来巨大的焦虑感。人们实在不应贸然尝试。”
专家的话让我迟疑。不过最终我还是决定去做检测。我已认定自己至少携带一份APOE4基因，甚至可能有两份——无论此判断对或错，只要现实情况与我设想的不同，那都是意外之喜。
等待基因检测结果期间御龙优配，我的思绪转向了疾病的早期检测。
我们知道，那些被视作阿尔茨海默病诱因的错误折叠蛋白，可能在人出现轻微认知障碍的20年前，就开始于脑中积聚。坦齐教授曾如此说道：“若你确实携带APOE4基因，你自然会想了解脑中是否已有淀粉样蛋白沉积及随之而来的tau蛋白缠结。我们应当在病理过程尚处早期阶段时做出干预。”
生物标志物检测领域有何进展
近几年的研究表明，血液生物标志物检测能比现有诊断方法更高效地探测大脑内的β-淀粉样蛋白和tau蛋白。其中最具前景的策略是追踪血液检里p-tau217蛋白的水平——此蛋白是阿尔茨海默病病理的典型标志，可作为症状出现前的早期预警。
2024年，一项针对p-tau217检测法的评估研究显示，其准确性不输脑脊液分析，甚至优于PET扫描。另有测量p-tau181的方法也展现了巨大潜力。(详见)
目前业界关注焦点是如何在临床环境里推广这些血液检测。坦齐认为，未来的血液检测或许会像现在的胆固醇筛查那样，面向全体50岁以上人群推行。“这是我们的目标。我们不能等到大脑退化至出现症状了才着手干预。”
几乎每个人都能从其家族里找出至少一位受痴呆症困扰的亲人
当然，如凯沙万所言，目前远未有足够证据表明血液检测能可靠预测阿尔茨海默病的患病风险或发病时间。它们的确显示无症状人群的生理指标变化，可指标异常就注定临床症状终要降临？非也。最直观的例子就是，不少风险人士大脑里积聚了淀粉样蛋白和tau蛋白长达数十年，却始终未患病——科学家将此种现象称为“韧性”(resilience)。
随着以罗氏公司Elecsys pTau181为代表的血液检测法获批上市，很多学者开始呼吁大众保持谨慎。因为针对病理的早期检测与聚焦基因的风险预测，都会给被测者带来心理负担。如果一份APOE4基因就足以令你焦虑，那得知自己大脑正沉积着淀粉样蛋白后，你将产生多大压力？
话虽如此，我不排除自己多年后进行血液生物标志物检测的可能性，尤其考虑到届时或有新型淀粉样蛋白清除疗法问世。
阿尔茨海默病疫苗的前景
针对β-淀粉样蛋白与tau蛋白的疫苗无疑是振奋人心的展望。相关原理简单明了：借助疫苗添加剂，即所谓的“佐剂”，强化人体天然免疫反应，清除错误折叠蛋白。
目前已有数款疫苗进入临床试验阶段，其目标不仅在于延缓或阻断病程进展，更追求疾病预防。但就现状而言，我们无法保证任何一款阿尔茨海默病疫苗能最终获准用于临床。于是我们要问：在出现可用疫苗前，我们能做些什么来“预防”痴呆？
各路媒体都信誓旦旦地宣称，更健康的生活方式就是防范痴呆风险的理想方式。但我本能地怀疑这种论调，因为在我看来，新闻报道总是刻意忽略研究细节，也不说明结论的可靠性，更不会强调这些结论之于我这类有家族病史者的意义。
近期一系列相关报道都源自2024年《柳叶刀》的一份报告。有27位专家评估现有最佳证据后得出结论：通过改善14项关键生活方式因素，可避免45%的痴呆症病例。
这些因素包括：教育水平低下、听力与视力障碍、高血压、高胆固醇、肥胖、糖尿病、吸烟、过量饮酒、空气污染、社交孤立、抑郁、脑外伤、缺乏运动。
伦敦大学学院神经学家吉尔·利文斯顿(Gill Livingston)是该报告的主要作者。她认为，这份调研的最大启示在于：“我们的确能做很多事来预防或延缓痴呆”。从总体上看，能改善生活方式推迟了发病时间，也缩短了病程。“这太关键了。试想，若阿尔茨海默病迟来10年，甚至15年，很多‘患者’可能终生不会经历病症。”
社交等生活方式因素的改变有助于延缓阿尔茨海默病发展
不过有批评者指出，《柳叶刀》的分析主要依赖观察性研究，而观察性研究只建立相关性，不证实因果关系。马歇尔此前就撰文指出：“并无确凿证据表明干预这些风险因素真能预防痴呆症。”
利文斯顿则回应称，由于实践与伦理的双重限制，某些研究本就难以采用随机对照试验(RCT)这一科研金标准；此外，《柳叶刀》的观察性研究普遍具有大样本、高质量的特点，且显示出方向一致、程度相似的效应。
“人们总说相关不等于因果，但相关性也总与因果性密不可分。举个例子，关于吸烟-肺癌关联的研究，迄今为止从未采用RCT，因为这不合乎伦理，但基于海量证据，所有人都确信吸烟与肺癌密切相关。”
——吉尔·利文斯顿
实际上，利文斯顿等人的工作也纳入了一些RCT研究，例如针对血压与糖尿病作用的试验。最令人信服的成果来自FINGER项目，全称“芬兰预防认知障碍和残疾的老年干预研究”。FINGER作为大规模随机对照试验首次证实：生活方式干预可以帮助携带痴呆风险的老年人预防认知功能衰退。
2015年发表的第一项FINGER研究招募了1200多名年龄在60岁至77岁的参与者。参与者面临较高的痴呆风险，但尚无明显记忆障碍，其中半数人接受了包括饮食调节、体育锻炼、认知训练和血压监测的干预方案，对照组则只获得常规健康建议。持续两年改变后，两组人群的认知能力均有提升，但干预组的平均改善幅度较对照组高出25%。
有专家认为体育锻炼有助于大脑抵抗阿尔茨海默病的侵蚀
FINGER试验的成功为后续系列研究提供了范本。目前全球有超过60个国家已根据不同人群特点，对FINGER方案进行本土化改良，并取得一定成果。
上述种种听来令人鼓舞，我采访过的多位研究者也都盛赞FINGER的严谨性。但大家必须清楚，这些试验尚未证实它们降低了痴呆症的发病率。
为大脑构建韧性
不过可以肯定的是，通过干预生活方式，我们能提高大脑对痴呆症——更具体说就是阿尔茨海默病病理——的抵抗能力。干预延迟了临床症状的出现，部分人群往往会在经受病症折磨前就因其他原因离世了。
利文斯顿与坦齐都认为，大脑的韧性足以改变疾病进程，现有证据已清晰表明这点，而培养增强大脑韧性的习惯永远不迟，也无关你是否为APOE变体携带者。我们应该传递这样的信息：对于98%有家族史或遗传易感性的人群而言，生活方式的改变可以让人生结局改变。
至于各类生活方式因素中哪些更具影响力，我采访的每位研究者都持略有不同的观点。FINGER研究指出应优先关注两大支柱：1. 践行地中海饮食模式，多摄入蔬果、坚果和全谷物，少食红肉；2. 保持身体、认知与社交状态的活跃度。此外，利文斯顿基于多项证据强调血压与胆固醇水平的重要性，指出维持良的好血管健康有助于降低痴呆风险。
基因检测最终告诉我，我仅携带一份APOE4基因变体。如前文所述，这意味着我罹患阿尔茨海默病的概率，是无此变体者的3至4倍。不过我并未因此过多焦虑。
一方面，现有证据推不出APOE基因决定痴呆命运的结论；另一方面，我有信心延迟可能到来的认知衰退，尤其考虑到FINGER项目负责人米娅·基维佩尔托(Miia Kivipelto)报道的最新发现，即FINGER干预方案对APOE4携带者的益处显著优于非携带者。
我总会在选择食材、开展运动和约见朋友时告诉自己：你所做的一切都是为大脑构建抵御神经退行性病变的长期韧性。
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